在第一次国共合作不断推进的时代浪潮中，1922年10月23日，由国民党人和共产党人合作创办的上海大学成立。上海大学的横空出世是国共合作的产儿，也是中国高校中贯彻中国共产党统一战线政策的先行者。

上海大学的前身是位于上海闸北青岛路(今青云路)的东南高等专科师范学校。1922年春，因环境破落、师资简陋，甚至挪用学费引发学潮。“这时学生中有与党有联系的，就来找党，要党来接办这所学校。但中央考虑，还是请国民党出面办这所学校于学校的发展有利，且筹款也方便些，就告诉原东南高等师范闹风潮的学生，应由他们派代表请于右任出来担任校长，改校名为上海大学。”此时正值孙中山和一些国民党人想从教育方面培植人才干部、寻找革命出路，在邵力子的帮助下，于右任同意接任校长，并亲自题写了校牌。

上海大学的名誉校董是孙中山，校长是国民党元老于右任，副校长是时为共产党员的邵力子。中共中央一开始就对上海大学的工作极为重视，中央领导人亲自参与筹划，介绍和安排党的干部去上海大学工作。在李大钊的推荐下，邓中夏到上海大学任总务长(管理全校行政事务)，决定设立社会学系、中国文学系、英国文学系和俄国文学系。随后瞿秋白也来了，担任教务长，兼社会学系主任。陈独秀则委派陈望道任文学系主任。随后蔡和森、恽代英、张太雷、萧楚女、施存统、沈雁冰、任弼时等一批具有丰厚学养的共产党人也先后来到上海大学任教。李大钊曾多次到上海大学讲学。

自成立伊始，上海大学即有着与众不同的办学方向和特殊性。1923年12月，邓中夏主持制定的《上海大学章程》明确规定：“本大学以养成建国人才，促进文化事业为宗旨。”瞿秋白也热切期望上海大学能“成为南方的新文化运动中心”。上海大学的教学理念、内容和方法等，不仅富有时代气息，而且传播革命理论，深深地影响了学生的政治态度，使上海大学成为革命青年向往的“东南革命最高学府”。最有特色的是社会学系，从系主任到教员，集中了当时最多的共产党的教育家、理论家授课，系统地传播马克思主义理论，并重视对社会问题的调查研究。

由于青岛路校舍逐渐不能适应学校发展，1924年2月，上海大学迁往当时公共租界内的西摩路(即今陕西北路南阳路口)。全校教室晚间全部开放，举办平民夜校，提供免费书籍文具，吸引大批工人入学，之后共产党上海大学支部进步师生分别在其他工人聚集的地区组织夜校，顾正红就是当时沪西工人夜校的学生。上海大学师生们“以改造社会为职志，对于社会事业，尤具勇猛进取精神”，踊跃地走上社会的政治舞台，在开设工人学习班的同时帮助工人组织工会，培养了不少领导工运的骨干。

随着时局动荡，国民党内各派之间的争斗也日趋公开化。1924年10月，上海大学学生黄仁在天后宫集会中被国民党右派收买的暴徒从七尺高台推下，重伤牺牲，成为上海大学第一位为革命献身的烈士。暴力和流血接踵而至，1925年5月15日，共产党员顾正红惨遭日本资本家枪杀，引发全国性的民族主义运动，上海大学师生活跃在爱国游行示威阵线的前列，成为一面旗帜。5月30日，震惊中外的五卅惨案发生，上海大学社会学系学生何秉彝等11人中弹身亡，上海大学师生因领导民众战斗而致伤者近百人，被拘捕者达570余人。1925年12月17日，从上海大学附中半工半读成长起来的工人运动领袖刘华在上海龙华被秘密枪决，牺牲时年仅26岁。

1925年6月4日，上海大学被租界的帝国主义者以“过激”的借口封闭，师生们被迫频繁搬迁。1926—1927年的上海工人三次武装起义，上海大学的革命青年在党的领导下积极投入斗争，有许多学生成为领导骨干。无论时局多么动荡，上海大学的学生坚持活跃在反帝反封建斗争的第一线，被国民党右派视为“赤色大本营”。1927年，蒋介石发动了四一二反革命政变，上海大学被迫停办。

上海大学，自1922年改组立校至1927年被迫停办，虽然存续时间总计不到5年，却如鹤鸣九皋，赢得了“文有上大，武有黄埔”“北有五四时期的北大，南有五卅时期的上大”的美誉，为中国革命和建设汇聚、培养了一大批杰出人才。