1945年8月28日，毛泽东亲赴重庆与国民党进行和平谈判。经过艰苦谈判，国共双方签署了《双十协定》。之后，毛泽东返回延安，周恩来、董必武带领中共代表团与国民党继续进行各项细则的谈判。1946年5月，国民党政府宣布还都南京，正在继续同国民党谈判的中共代表团自然也随之迁到南京。中共中央决定，代表团在南京设立办事处的同时，也在上海设立办事处，以为党在国统区开展活动提供一个合法的阵地。

早在1946年4月初，中共就要求设立南京、上海两地办事处，但国民党对这一合理要求极尽拖宕推诿。中共代表团迁抵南京后，周恩来又派人持函到上海直接交涉，但仍迟迟得不到解决。在此情况下，周恩来通过中共上海组织秘密租下了思南路107号(今思南路73号)的房屋。由于国民党当局以谈判地点不在上海为由，不让中共代表团在沪设立办事处，一时只能以《新华日报》报社职员宿舍的名义对外活动。6月18日，董必武由南京到上海，了解情况后，当机立断地说：“不让设立办事处，就称周公馆，是周恩来将军的公馆。”6月22日，挂出了“周公馆”的户名牌。事实上，以后很多报纸在报道有关周公馆的新闻时，往往直接称之为“中共代表团上海办事处”。

办事处设立后，中共代表团周恩来等人先后来上海开展宣传及统战工作，在这里接待国民党政府代表邵力子等及第三方面代表沈钧儒、黄炎培、章伯钧、罗隆基等，并多次举行中外记者招待会和召开各界人士座谈会，向国内外人士介绍中共和平建国的各项方针、政策，揭露国民党反动派假和平、真内战，假民主、真独裁的阴谋。

在国共南京谈判期间，周恩来经常往返京沪两地。每逢周恩来抵沪，周公馆便宾客盈门、高朋满座。周恩来以其独具魅力的统战艺术，同各界人士推心置腹、坦诚相待，阐述中国共产党的政治主张，指明中国的出路和方向。

周恩来在上海统战工作的重点是各民主党派知名人士，即当时所称的第三方面人士。由于种种原因，当时第三方面有许多人求和心切，对蒋介石还抱有幻想。周恩来于1946年10月21日发电报给中共中央时说：“目前谈判的中心工作在向第三方面解释一切系蒋骗局。”为了争取和教育这部分人，周恩来寓沪期间先后会晤拜访了张君劢、罗隆基、章伯钧、沈钧儒、黄炎培等，与他们交换对时局的看法，向他们解释中共的方针政策。同时，为彻底揭露国民党反共反人民的独裁真面目，周恩来在明知谈判不会有什么结果的情况下，仍同意回南京与国民党政府重开谈判。用事实教育第三方面人士，使他们抛弃幻想，使他们认识到中国共产党才是中国真正的民主势力，是中国的希望。

宋庆龄与周恩来在上海多次会面，亲切晤谈，并亲临周公馆访问。上海各界爱国民主人士，也经常来往于周公馆中。“混入又混出”的青年党人，那时还混迹于“第三方面”，有时也出现在周公馆的大客厅里。后因参加伪国民大会而被中国民主同盟决议令其“退盟”的民社党领袖张君劢，在“动摇”过去之前，也常来做客。周恩来向他们介绍国共谈判情况，交换对时局的看法，建立了广泛的统一战线。

周恩来一向很重视文化界的工作。许多著名作家、艺术家和电影戏剧演员经常应邀来座谈。其中有田汉、阳翰笙、胡风、夏衍、于伶、黄佐临、刘厚生等，还有电影明星白杨、秦怡、张瑞芳、丹尼等。京剧“麒派”创始人周信芳也曾应周副主席之邀，来周公馆参加文艺界人士的座谈。

还有一位“洋”座上客—加拿大著名和平人士文幼章。文幼章是周公馆的老朋友，他和周恩来谈论形势，和其他人谈论事务，还帮助年轻同志润饰英文稿。在周公馆里，他像在家里一样。美国著名女记者、女作家安娜·路易斯·斯特朗，在她前往延安之前，周恩来曾在周公馆里会见她。周恩来就着一幅新绘制的战场形势图，不厌其详地向她介绍了国民党军队进攻我解放区的情况，以及我必胜、蒋必败的根据。斯特朗女士在上海会见了周恩来后，很快决定飞往延安采访毛泽东。

1946年夏，国民党当局制造了骇人听闻的“下关惨案”，相继暗杀了著名爱国人士李公朴、闻一多。7月17日，周恩来在周公馆举行中外记者招待会，向中外记者报告了日益扩大的冲突情形，控诉了国民党反动当局迫害民主人士的暴行。他在招待会上的讲话，当场被译成英文，次日纷纷见诸各大报刊，在舆论界引起了强烈反响。11月15日，国民党反动当局悍然召开“国民大会”，关闭了和谈的大门，使第三方面许多朋友放弃了和谈的幻想，最终认清了反动派的真实面目。17日，中国民主同盟公开宣布拒绝参加“国民大会”。

周恩来预见到国共谈判最终必将破裂，因此，积极作了转移、疏散的部署和准备。为了保留中共的合法产权，不让国民党没收，同时考虑帮助中国民主同盟解决物质条件缺乏的实际困难，周恩来亲自致电中国民主同盟中央主席张澜，提出由民盟代管中共代表团财产。1947年3月5日，中共驻沪全体办事处人员被迫离开上海前往南京，民盟受托代管周公馆，体现了中共与民主党派的深厚情谊。3月7日，中共驻沪全体办事处人员在董必武的率领下安全返回延安，周公馆的历史使命就此完成。周公馆虽然存在时间不长，却壮大了爱国民主统一战线的力量，正如李维汉在返回延安当天的日记上所写，“国共谈判破裂了，但我党满载人心归去”。